本报记者 陈婷 曹学平 深圳报道
提前20多天通过审评、获批后48小时内开出首张处方，这是中国创新药呋喹替尼的出海故事，背后则是长达17年的砥砺研发。
“2023年对于我们来说是重要的一年，尤其是对于呋喹替尼而言，基于成功的FRESCO-2研究，我们完成了在美国、欧洲和日本的上市许可申请提交。继取得FDA（美国食品药品监督管理局）批准用于三线治疗晚期结直肠癌后，我们将继续与武田合作寻求呋喹替尼在全球更多新的市场上市。”
2月28日，和黄医药（0013.HK）首席执行官兼首席科学官苏慰国在公司2023年业绩电话会议作出上述表态。呋喹替尼是和黄医药首个获FDA批准上市的自主研发药物。在此之前，FDA拒绝了和黄医药另一款药物——索凡替尼出海，理由是数据不足以支持获批。
和黄医药的经历如同这些年中国创新药出海的缩影：前方纵是风高浪急，但“走出去”已成为必选项。
恒瑞医药（600276.SH）董事、副总经理、研发负责人张连山接受《中国经营报》记者采访时表示，自2023年开始，公司“自主研发+BD（商务开发）”并重的步伐大大提速，逐步进入创新国际化布局的关键时期。“当前中国医药行业正处于创新转型的关键阶段。创新药要想在国际市场立足，关键是要形成差异化的竞争优势。创新药出海对企业的研发实力、人才资源、质量体系、成本控制等提出了更大的挑战和要求。”
借船出海快
提起呋喹替尼在美国获批上市，苏慰国表示，要将这项“初步成功”归功于合作伙伴——武田制药（Takeda）。
2023年1月23日，和黄医药宣布与武田制药达成呋喹替尼在中国以外地区开发及商业化的许可协议。彼时，和黄医药计划在2023年完成呋喹替尼在美国、欧洲和日本的上市许可申请提交。
就在2023年11月8日，武田制药取得呋喹替尼的FDA批准，用于治疗经治转移性结直肠癌，呋喹替尼也因此成为美国批准的第一个用于治疗该适应证的靶向疗法，这一批准通过优先审评程序，较原定的PDUFA（处方药用户付费法案）目标审评日期（2023年11月30日）提早了超过20天。
由于希望呋喹替尼在美国上市后就推向全球市场，和黄医药选择牵手武田制药，即借别人的“船”，与在当地具有良好商业渠道的公司合作，最终推动呋喹替尼出海。据和黄医药方面透露，当前，呋喹替尼在日本和欧洲的上市申请正在进行中。
与呋喹替尼有着相似出海路径的，还有中国首个获FDA批准的细胞治疗产品——西达基奥仑赛。
2022年2月，传奇生物（LEGN.US）自主研发的西达基奥仑赛获得FDA批准在美国上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者，并于当年5月获得欧盟授予的附条件上市许可、9月获批在日本上市。
传奇生物方面对记者表示，西达基奥仑赛成功出海涉及一系列关键因素，其中包括选择强生旗下杨森制药进行战略合作。2017年12月，传奇生物宣布与杨森制药共同开发和商业化西达基奥仑赛。
“公司在成立之初，虽然具备早期研发能力，但在中后期临床开发、GMP（药品生产质量管理规范）生产及全球注册等相关能力方面仍面临重大挑战。尤其对于生物医药企业来说，想要研发并商业化一款创新药，需耗费大量的人力时间成本和资金投入，‘孤身入局’风险太高。通过授权交易开展国际合作，对于早期的传奇生物来说，是相对稳妥的路径。”传奇生物方面表示。
有了“先行者们”的积极尝试，恒瑞医药也开始了与合作伙伴互补优势、实现产品价值最大化的国际化布局路径。
自2023年2月以来，恒瑞医药先后发起SHR2554、马来酸吡咯替尼片、卡瑞利珠单抗、HRS-1167和SHR-A1904等项目的license out（授权转让）交易，以拓宽产品的海外市场，为全球患者提供优质的治疗选择。
孤身入局勇
出海方式的选择固然重要，但新药最终能否获批上市还会受到其他因素的影响。
2023年上半年，中国创新药几乎被“闯关欧美失败”的阴影所笼罩，悲观的情绪在行业内蔓延。此时，亿帆医药（002019.SZ）布局了15个年头的艾贝格司亭α注射液（内部研发代码：F-627）正在美国申请上市，尚未获批。
“整个项目小组的人心情都是紧张焦虑的，每天都是绷紧的状态，一刻都不能松懈，毕竟布局了15年，眼看就要收获了，每个人都不想放弃。”亿帆医药方面告诉记者，“好在2023年5月F-627获得国家药监局批准上市，给我们带来了莫大的鼓舞和信心。”就在2023年11月，F-627获FDA批准用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。至此，F-627成功出海。
事实上，在出海之前，创新药的研发已经是“九死一生”，更何况，F-627面对的还是FDA这一药品界的“最高检”。
亿帆医药方面认为，FDA有着世界上严格的药品生产质量控制体系，这也是F-627新药申请审评流程中的一个关键环节。直接叩响FDA的大门，这是从开始的分子结构设计到后来的临床研究就制定好的策略和目标，也是开发高质量创新药物的最佳途径。“尽管从一开始，我们就知道自己走上了一条最难走的路，但这也是一条最有意义的路。”
F-627选择用数据说话。
据亿帆医药公告，F-627是目前全球G-CSF治疗药品中既与长效原研产品也与短效原研产品进行了头对头临床研究对比，达到预设目标并实现中国、美国、欧洲同步申报上市且已在中国、美国通过批准的新型长效升白药。
“现在回过头来看走过的每一步，可能最重要的是决策方向的引领，再加上亿帆医药自身的平台优势，经过近8年的布局和积累，公司已形成较有优势的国际化商务、研发、注册临床、供应链与商业化能力，这也是F-627得以实现在美国获批的保障和基础。”亿帆医药方面表示。
融资遇挑战
新药研发周期长、风险高，和黄医药、传奇生物、亿帆医药等一众立足中国、走向全球的生物医药企业所取得的突破背后，是整个行业长期以来不断耕耘、厚积薄发的结果。
在2010年以前，中国在自主研发创新药方面一片空白，生物医药产业并不完整。十余年过去，以生物医药为基础的创新药行业蓬勃发展，尤其是得益于2015年药品审评审批制度改革，中国创新药踏入快车道。
亿帆医药方面认为，回顾中国医药行业发展历程，在过去的十余年里，“创新与国际化”几乎成为一些优秀中国药企的共识，特别是近年来受产业结构和市场环境等多种因素叠加影响，更加迫使中国医药企业加快国际化步伐。
而现在，从国内走向全球的中国创新药也迎来了新的考验。
在张连山看来，当前中国医药行业正处于创新转型的关键阶段。由于资本寒冬的外部环境影响，国内创新药研发特别是生物技术公司，面临资金短缺的严重挑战。成熟处于转型期间的传统制药公司也处于研发策略调整阶段。“理性创新、合理布局、避免内卷是目前的主题。”
据《医药经济报》报道，2023年，我国创新药融资市场依然低迷，包括一二级资本市场在内的创新药融资共524亿元，较2022年减少290亿元，下降约36%，较历史峰值2020年的1757亿元减少1233亿元，还不足2020年的1/3，自2020年后已连续3年下降。
传奇生物方面表示，新药开发是一个非常“烧钱”的项目。纵观整个制药行业的历史，平均一个新药在美国市场上市大概需要8年到10年的开发时间，以及约20亿美元的开发成本。“对于包括传奇生物在内的初创企业来说，需要大笔且持续的资金支持，才能将产品推至商业化阶段。”
和黄医药方面认为，从整体环境来看，经济和资本市场依然动荡，企业要取得更多的资金依然有着不小的压力。尤其是近年来FDA在多个方面收紧新药审评政策，包括对国际多中心临床试验的要求，这对创新药企在资金、时间、临床管理能力等层面都提出了更高的要求。“总体而言，目前国家对创新药发展的支持力度比较大，但在创新药的定价空间和提高可及性方面还有改善的空间。此外，我们也可以更多地关注基础研究及转化医学研究，鼓励真正的源头创新从实验室走向临床。”
