（图片来源：unsplash）钛媒体App获悉，北京时间12月8日凌晨，美国食品和药物管理局（FDA）宣布，正式批准两种CRISPR/Cas9基因编辑治疗方法上市：Casgevy（Exa-cel）和 Lyfgenia（lovo-cel），均用于治疗12岁及以上的镰状细胞血液病（SCD）患者。
这是美国FDA首批获准应用的CRISPR基因编辑疗法，也是继英国之后全球第二个获批上市的国家。
此外，这也标志着，CRISPR基因编辑技术在被发现约十年后的一个重要科技里程碑。而对于血液病患者来说，他们将迎来重要“福音”——新的基因疗法缓解疾病痛苦。
美国FDA生物制品评估和研究中心治疗产品办公室主任NicoleVerdun博士表示，镰状细胞病是一种罕见、使人衰弱且危及生命的血液病，今天获批的两种新的基因疗法，有望为患者提供更有针对性和更有效的治疗手段。FDA表示，这是首批获得美国FDA批准的两个利用新型基因编辑技术的疗法，标志着基因治疗领域的创新进步。
然而，受此消息影响，涉及此次获批的CRISPR基因编辑疗法企业美国福泰制药公司（NASDAQ: VRTX）、瑞士CRISPR 治疗公司（Nasdaq: CRSP）和美国蓝鸟生物公司（NASDAQ: BLUE）股价均出现“不升反降”情况。
截至美股12月8日收盘，福泰制药股价下跌1.07%，报收350.15美元/股；CRISPR治疗公司股价下跌8.08%，报收64.54美元/股；蓝鸟生物股价则暴跌了40.54%。
美国10万人的“福音”到来，试验患者一年后不再输血、疼痛消失
此次获批的两种基因疗法Casgevy和Lyfgenia当中，Casgevy由美国福泰制药公司（Vertex Pharmaceuticals）与瑞士CRISPR 治疗公司（CRISPR Therapeutics）共同开发，旨在提供缓解疾病疼痛并减少骨髓移植手段。该疗法通过从患者的骨髓中提取干细胞，并在实验室中编辑细胞中的基因，然后回输到患者体内，使患者身体能够产生功能性血红蛋白。
Lyfgenia则是由美国蓝鸟生物公司（bluebird bio）在研的一种基因疗法，用于治疗12岁及以上患有镰刀型细胞贫血病（SCD）且有血管闭塞事件（VOE）史的患者。其设计目的是将改良β-珠蛋白基因功能拷贝添加到患者造血干细胞中，使红细胞产生抵抗镰状血红蛋白的血红蛋白，从而降低镰状红细胞和并发症。
事实上，镰状细胞病是由血红蛋白基因错误引发的遗传性血液病，于1949年被科学家莱纳斯·鲍林 (Linus Pauling) 发现，他描述为第一种分子疾病。这一疾病在具有非洲或加勒比族裔背景的人中多见，患者会经历非常严重的疼痛、严重且危及生命的感染，以及贫血。
在此之前，镰状细胞病可用的治疗方法很少，唯一的治疗方法是骨髓移植，患者接受来自捐赠者的健康血液干细胞。但是，移植的骨髓必须来自匹配的捐赠者，并仍存在排异风险。
截止目前，英国约有1.5万人、美国则有约10万人患有镰状细胞病 (SCD) 。
随着技术不断演进，一种名为CRISPR基因编辑技术，似乎正改变镰状细胞病患者面临的窘境。
CRISPR全名为“成簇的、规律间隔的短回文重复序列”，原本是细菌防御病毒侵入的一种机制，被科学家用于编辑基因。
2012年，法国科学家埃玛纽埃勒·沙尔庞捷（Emmanuelle Charpentier）和美国科学家珍妮弗·道德纳（Jennifer A. Doudna）发表了关于名为 CRISPR-Cas9 的基因编辑系统的开创性论文。而这一发现引发了众多公司，寻求利用这一技术来治疗各种疾病。随后，经过多轮实验证明，CRISPR基因编辑治疗方法有望解决血红蛋白病、免疫肿瘤学、再生医学等领域疾病。
而沙尔庞捷、道德纳道纳二人也因为开发出相关技术而获得2020年诺贝尔化学奖。
如今，CRISPR基因编辑技术已成为可高效、精确、程序化修改细胞基因的工具。2015年，基于CRISPR基因编辑技术，福泰制药和CRISPR治疗团队共同研发针对遗传疾病（包括镰状细胞病）的基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，Exa-cel）。2021年，两家公司共同宣布开展动物和人体临床试验。
今年11月，英国药品与保健品管理局宣布，在经过安全性、有效性等方面的严格评估后，该机构已批准Casgevy基因编辑疗法投入应用，用于治疗12岁及以上的镰状细胞病患者等。据官方说明，临床试验数据显示，镰状细胞病患者接受这种基因编辑疗法后至少12个月没有出现严重疼痛的比例达97%。
此次美国FDA公布的数据显示，Casgevy用以治疗SCD的全球性临床试验中，试验达到了主要终点，即在24个月随访期内至少连续12个月无严重血管闭塞性危象（VOC）发作。共44例患者接受Casgevy治疗。在随访时间足够可评估的31例患者中，29例（93.5%）达到此指标，显示出Casgevy具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。
临床试验中，Casgevy最常见的副作用是血小板和白细胞水平低、口腔溃疡、恶心、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、发热性中性粒细胞减少症（发烧和白细胞计数低）、头痛和瘙痒。
接受Casgevy治疗患者的临床试验数据（图片来源：CRISPR治疗公司官网）而在另一Lyfgenia疗法中，32例实验患者中，由28名患者（88%）在接受Lyfgenia输注后6至18个月内达到VOE完全消退（VOE-CR）。
此次获批之前，FDA此前已授予Casgevy和Lyfgenia孤儿药资格、快速通道资格、再生医学先进疗法认定（RMAT）和罕见儿科疾病认定等。美国FDA的一位顾问人员曾表示，他们认为使用Casgevy疗法治疗镰状细胞病利大于弊。
美国CNBC报道了一个实验案例，一个名叫“措格贝”的西非国家出生的孩子被发现患有镰状细胞病，当时可用的治疗方法很少。16岁时，措格贝的家庭移居美国，并在2021年接受了Casgevy疗法的治疗。接受完该疗法治疗后，过去两年里，措格贝逐渐缓解了疼痛，一定程度上恢复了正常人的生活，同时还像正常人一样经营着两家娱乐公司并教他人跳舞。
而在今年3月第三届人类基因组编辑国际峰会上，首位接受Casgevy疗法的镰状细胞贫血病患者维多利亚·格雷（Victoria Gray）女士也分享了她的经历。在接受Casgevy治疗近一年后，她血液中约46%的血红蛋白仍然是胎儿血红蛋白，并且在99.7%的红细胞中携带这种蛋白。此外，维多利亚的骨髓细胞活检显示，超过81%的细胞含有产生胎儿血红蛋白所需的遗传变化，这表示基因编辑过的细胞在她的体内持续存活和运作着。自从维多利亚接受移植以来，她不再需要接受输血治疗，疼痛情形也消失了。
因此，北京时间12月9日，美国FDA向福泰制药授予Casgevy上市批准许可，向蓝鸟生物公司授予Lyfgenia上市批准许可。
此外，Casgevy基因编辑疗法还可以用于治疗输血依赖型β地中海贫血病，患者接受这一疗法后至少12个月不需要输入血红细胞的比例为93%。目前Casgevy在输血依赖型β地中海贫血病的治疗已获得英国的审批，而美国FDA对此的最终决定，最快将在2024年3月做出。
超2500亿市场规模，诺奖得主：这将改变人类基因系统
作为牵头销售Casgevy疗法产品的服务方，福泰制药一直将Casgevy视为一个价值数十亿美元的机会，因为其将获得Casgevy 100%的收入、销售成本以及销售、一般和管理费用。
然而，资本市场对于Casgevy的商业化仍持怀疑态度。华尔街预计，福泰制药将向每位基因疗法治疗的患者收取约200万美元的治疗费用，最终整体费用要超过每人300万美元。但是，数百万美元的费用高于普通家庭的经济能力，而英国政府的医疗服务体系、以及美国保险公司是否会支付相关治疗的费用，这仍是一个未知数。
据FactSet分析师预计，到2028年，Casgevy销售额将达到12亿美元，同年福泰制药的总收入将达到140亿美元。据悉，2022财年，福泰制药总收入为89.31亿美元。
另外，据CRISPR治疗公司公告，随着美国FDA对Casgevy的批准，福泰制药将向CRISPR支付2亿美元的里程碑付款，这笔款项将资本化并摊销到销售成本中。最后，福泰制药将占研发费用的60%，扣除CRISPR的40%份额。
那么，随着美国批准两款CRISPR基因编辑疗法上市，这会彻底改变医药行业吗？
美国纽约长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心(New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center)的血液和骨髓移植主任马库斯·马帕拉（Markus Mapara）博士表示，Exa-cel疗法对患者的作用令人兴奋，“你确实看到了这种治疗方法带来的效果。”
诺贝尔化学奖得主、CRISPR-Cas9基因编辑技术发明人道德纳公开表示：“这项批准是医学界的一个转折点，它将真正显示了基因编辑如何被用作一种能应用的疾病治疗方法。”她强调，这一基因编辑技术将改变整个人类基因的生态系统。
据Allied Market Research等公开数据统计，2021年-2022年，全球基因编辑行业市场规模由48.11亿美元增长至54.12亿美元，同比增速为12.49%。预计到2030年，全球基因编辑市场规模将达到360.61亿美元（约合人民币2567.15亿元），年复合增长率为22.3%。
目前，国内涉及基因编辑产业链的相关上市公司包括东富龙（300171.SZ）、双鹭药业（002038.SZ)、舒泰神（300204.SZ）、信立泰（002294.SZ）、乐普医疗（300003.SZ）、冠昊生物（300238.SZ）、新开源（300109.SZ）、中源协和（600645.SH）等。
Janus Henderson投资组合经理Daniel Lyons认为，“从医学和科学的角度来看，这令人无比兴奋。但当你考虑到有多少患者愿意通过干细胞移植（基因编辑技术）高昂价格获得这种治疗时，你就必须谨慎一些。”
福泰制药公司CEO Reshma Kewalramani博士表示，“Casgevy获得FDA的批准意义重大。我想向患者和审批人员表达我最深切的感谢，他们对这一计划的信任为这一里程碑式的批准铺平了道路。“
“我们的愿景是将CRISPR技术转化为多种突破性疗法。所以，这是我们有史以来首个获批的CRISPR基因编辑药物，不仅令人惊叹，而且对我个人和整个组织来说都是一个真正兴奋的时刻。”CRISPR治疗公司董事长兼CEO Samarth Kulkarni表示。
（本文首发钛媒体App，作者｜林志佳）
