文/半间白云
茨威格在《人类群星闪耀时》中有一段著名的论断：
历史大部分时候是个编年史家。他冷漠而持久地穿针引线，将那根巨大的历经千年的链条环环相连，因为所有的巅峰时刻需要绸缪，所有非凡之事需要酝酿。
一个民族，总是上百万人中才涌现出一位天才。世界总是在荒疏了漫长的无谓时光后，真正的历史性时刻，人类群星闪耀的时刻才悉数登场。
中国创新药的群星，正在暗夜中，闪闪发光。
3月21日，人类最难攻克的罕见病——渐冻症，传来重大突破。
针对特定基因突变型渐冻症的精准疗法，在瑞金医院海南分院实施了人类历史上第一次静脉注射，有SOD1型基因突变的数千名渐冻症患者，迎来了一线曙光。
很遗憾，大家关心的朋友并不适用，但基因疗法、靶向治疗让人看到巨大的希望。
希望，往往在悲观中孕育。
从2021年年中开始，中国医药行业进入漫长的下行周期，资本市场以摧枯拉朽之势，让一众神坛上的大佬们跌落人间。
过去几年，内部有集采，外部有围堵，无论内部还是外部，似乎都找不到看多的理由。
2024年，打压仍在继续，围堵不断加剧，一根根稻草持续落在不堪重负的骆驼背上，没人知道哪一根是最后的稻草。
中国创新药还扛得住么？黎明曙光是否就在眼前？
美国围追 放上大石块
堵住中国医药企业上升路口
从家电、汽车等产业来看，中国产业发展较为通行的路径一般是：
发挥庞大的人力资源优势，通过人口红利获得资本和技术积累，进而逐渐建立品牌壁垒，最终用“农村包围城市”的出海战略，成就国际一流企业。
海尔、美的们都是这沿着条路径，闯出开阔天空。
图源：文心一格中国创新药企业，一开始也是走这条路。
药明康德们，充分发挥中国工程师师价廉物美的巨大红利，通过CXO服务，牢牢嵌入全球新药研发产业链中，逐步积累起资金和技术。
传奇制药、同宜制药们，筛选值得做的靶点，布局多条管线，既自己研发，也准备将管线出售给国际制药企业。
创新药一哥恒瑞药业，更多依赖自身能力，靠原研创新参与市场竞争，创新药二哥百济神州则另辟蹊径，以资本运作，买买买成为创新药赢家。
正当一切朝着光明进发，突然一声巨响，黑云压城。
从特朗普时代开始的贸易封锁，逐渐蔓延到了高科技领域，从敏感的半导体等产业传导到生物制药领域，产业晋升的路径，就此被改写。
药明系是当前最受影响的企业。
2024年1月25日，美国国会众议院“美中战略竞争特别委员会”主席、众议员迈克·加拉格尔（Mike Gallagher）等人提出生物安全法案，提出将限制美国联邦资助的医疗服务提供者使用外国对手生物技术公司的设备或服务等，称华大基因和药明康德对美国国家安全构成威胁。
消息一出，药明系股价大跌，药明康德A股下跌超过35%，港股价格腰斩，药明生物港股下跌超过50%。
绝大多数收入来自美国，让远期预期不断下修，甚至有清零风险。
图源：文心一格3月19日，药明康德“主动”退出全球规模和影响力最大的生物技术创新组织BIO，表面上看是主动为之，但谁都知道，这是难言之痛。
3月22日，匪夷所思的事情出现，提出生物安全法案的关键人物，美国众议员Mike Gallagher在个人社交平台上宣布将辞职。
3月25日，药明系久违股价大涨，但坚挺不过“三秒”，26日重回跌势。
一个人辞职，就能造成这么大波动，说明产业的脆弱性暴露无疑。我们不可能把一个产业、一家重要企业的安全，系于某个人，某件偶然事件上。
几乎同时，美国国防部也遭遇事端。
3月18日，一个两党参议员小组发布了一封致国防部长Lloyd Austin的信，要求改善供应链安全，最大限度减少可能发生的药品短缺，尤其是排除完全来自中国等外国的药品。
股市反应未来的预期，以药明为首的CXO板块，腰斩之后，估值还在重估，过去的光明之路，如今有四个字：
此路不通。
中国制药企业的海外发展之路
堵不住 根本堵不住
先分享一个大大的好消息。
根据虎嗅网披露，北京时间3月16日凌晨3点50分，传奇生物通过官方微信公众号第一时间分享了一个大喜讯。
“11:0全票通过！”美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）全票认可了西达基奥仑赛安全有效性评估结果。
这意味着，西达基奥仑赛或将很快获批用于多发性骨髓瘤成年患者的早期治疗，更意味着，笼罩在其头上的安全性疑云正在消散，对于进一步的市场扩大是双重利好。
作为中国自主研发并成功出海的第二款药物、中国企业自主研发的第一款CAR-T产品，西达基奥仑赛表现出了惊人的商业化潜力。
2023年，西达基奥仑赛全年销售收入已经突破了5亿美元（约36亿元人民币），按照合作开发美国市场的强生预测，该药今年销售收入可以突破10亿美元，巅峰收入可以达到50亿美元——这将是继百济神州的泽布替尼之后，第二个年销过10亿美元的国产新药。
传奇生物突显了中国制药企业奋勇到海外的坚定身影。
我见到的几乎所有创新制药企业，不管是几千人团队还是几十人团队的，都在进行海外布局，很多产品在临床上国内与美国同步进行。
除了传奇生物和百济神州，君实、和黄等药企都有不同程度的突破。
君实生物在2023年度业绩快报中披露：2023年君实的PD-1特瑞普利单抗注射液鼻咽癌适应证在美国获批，“销售收入不断增长”。
和黄医药也在业绩公告里提到，去年在美国获批上市的自主研发药物呋喹替尼，已经取得1510万美元销售额。
中国创新药企业正顽强地敲击着美国市场的大门。
图源：pixabay2024年3月以来，贝达药业的恩沙替尼（小分子靶向药），百济神州的替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）相继获FDA批准。
加上去年获批的4款新药，一年多的时间，美国已经批了6款中国新药，比此前三四年批准中国新药的总和还高出了50%。
原因在于，中国制药企业性价比实在太高了，太拼了，一些药太实用了。
君实生物的特瑞普利单抗，作为第一个在美国获批的国产PD-1，是美国首个鼻咽癌治疗药物；
百济神州的替雷利珠单抗解决了食管鳞状细胞癌转移后无药可用的问题；
和黄医药的呋喹替尼是“美国首个且唯一用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种VEGF受体激酶的高选择性抑制剂”。
一些美国议员试图把中国制药企业从军队供应和联邦政府供应链中排除出去，接下来，有可能禁止美国制药企业采购来自中国的管线，禁止购买中国的原料药？
完全有可能。
但问题是，臣妾做不到啊。
在全球制药领域中，中国的大宗原料无法替代，在2020年疫情初起时，赛诺菲首席执行官告诉《巴伦周刊》，全球60%的原料药是中国生产的。
3月22日，《日经亚洲》报道了一条更加让美国人着急的消息。
因为产自印度的药品“质量堪忧”，美国需加大力度自华采购关键药品以填补空缺。2023年6月，美食药监督管理局（FDA）调查发现印制药巨头英塔斯（Intas）抗癌药物“测试数据造假”，并宣布停止自英塔斯采购药物。
此举导致美抗癌药物严重短缺，迫使美自华进口此类药物。分析人士表示，若印长期未改善药品质量，中国药企业势必加快进军美价值860亿美元（$86 billion）的仿制药市场，并侵占印既有份额。
更有意思的是，表面看印度是世界第三大制药国，也是美国最大的仿制药进口国，但在这些背后是印度严重依赖中国原料药。
据莫迪政府2020年6月数据，印原料药68%需自华进口，印原料药对华依赖度高达85%。
换言之，不管是从中国角度，还是从印度角度，美国无论如何也离不开中国制药。
美国从印度和中国采购原料药和药物的情况
3月24日，在中国发展高层论坛大健康产业专题研讨会上，阿斯利康的CEO苏博科也提到：
希望在药品的生产和制造方面，能够减少原料药进口的关税，让成本进一步降低。
最近几年，美国大药厂流行撒钱收购新药和管线，甚至整个创新药公司。
这背后的逻辑是，创新药研发成功率太低，与其自己来，还不如直接买，更经济实惠。
对大厂们来说，钱不是问题，问题是时间。
据深蓝观公众号，一款创新药从立项到上市，不考虑其它外部环境因素，一路走向成功的概率只有7.9%。
Biomedtracker曾经统计了2011至2020年一共1779家公司共9704个产品中的12728项临床，分别得出来从临床一期至NDA不同阶段的成功率，如下图所示，分别是52%、28.9%、57.8%、90.6%。
据艾昆纬（IQVIA）发布的《2024年全球研发趋势报告》，美国是近五年新药获批最多的国家，中国仅居其次。
2023年，美国共有57款新药上市，同比增长了50%；中国则有33种新药上市。
从临床试验启动量来看，中国的数量优势，也足够吸引美国企业。
《2024年全球研发趋势报告》指出，相较2014年至2018年中国仅有99款新分国家来看，美国与中国临床试验启动量分居第一、第二，占比分别为34%和28%。
近十年，中国临床试验启动量增长迅猛，全球占比从2013年的3%增长至28%，仅次于美国的34%。
同一时间，欧洲的启动量降到23%，日本则剩下可怜的4%。
东升西落，态势明显。
在研管线方面，中国增速也是遥遥领先。
2023年7月，Norstella旗下公司、药品、临床试验及市场智库Citeline发布了第31版《2023年医药研发年度回顾》（2023 Pharma R&D Annual Review）。
中国是全球第二大药品研发大国，据Pharmaprojects 2023年4月的数据显示，中国目前共有5402条药品管线，比2022年的管线数量上涨23.22%，占全球管线数量的23.6%，远超全球管线的5.89%的增长。
在创新候选药研发层面，2022年中国共有1457种候选药物，排名第二。
根据全球权威医药智库信息平台 Informa Pharma Intelligence发布《2023年医药研发趋势年度分析》白皮书（Pharma R&D Annual Review 2023），复星医药、恒瑞、石药3家中国创新药企跻身全球医药企业研发管线规模Top25。
中国有众多的中小型创新制药企业滚滚而来。
中国创新企业已经与国际企业形成了密切合作，没有了中国的工程师们，制药巨头的成本将大幅上升。
反过来说，不到最后时刻，中国制药企业也不会放弃美国市场。
作为国际一流的制药强国，美国拥有雄厚的技术，中国绝大部分创新药企的创始人是美国留学生。
美国拥有大市场，通过美国，可以开拓全球市场。
虽然饱受折磨，2023年，药明康德的业绩首次突破了400亿元，其中65%来自美国。
北京药眼、慧药咨询创始人魏利军曾在撰文中透露，未来几年将是生物类似药发展的黄金时期，其市场规模到2030年将达到1300亿美元，其中的30%到40%还是会在美国，“得美国市场者得天下”。
制药企业真正的难题在内部
中国创新药难题在于，一是政策支持边界不清晰，二是在新药的各个阶段进行的充分交易还不够，有的科学家无法兼做市场，导致太多的人只能吃快餐。
在创新药领域，政策的激励机制尚不清晰。
即使在生物制药领域，院士的研究也是分门别类，很难给整个制药行业制订统一制度，政府拨款往往成为各路专家分冷猪肉的过程。
从国际经验来看，最好的办法是让企业中的专家作为重要一环，通过结果进行激励。
举个例子，中国的芯片突破是让华为等企业领衔的。在补贴方面，新能源领域值得借鉴，省多少电给多少补贴，清清楚楚，刨除中间各种骗补之类的争议，总体效果惊人。
图源：pixabay一些容易误伤的政策需要及时纠偏。
药品集采给国民带来福音，但误伤了不少有志于创新药研发的企业。
3月23日，毕井泉在高峰论坛也提到，要改革创新药价格形成机制和医保支付办法。
他说：
创新药价格是在全球市场竞争中形成的，不能明确这个基本原则，市场就会变得不可预期，就很难有人投资创新药。
临床试验阶段结束，上市时创新药如何定价将成为激励企业生产的关键因素。
资本市场上，常常把新药获批，看成是利好落地，就是因为预期未来很难业绩兑现。
幸亏，2023年11月，国家医疗保障局医药价格和招标采购司副司长翁林佳对“调整创新药定价政策”表态，在一定程度上激发了市场信心。
翁副司长说：
“在创新药上市早期，企业面临短期内通过商业化收益收回成本的压力，医保部门更多地关注这些药品的可获得性，并给予合理的价格回报。经历了上市的早期阶段，当药品进入生命周期的中期，医保部门会更多地去关注它的可负担性。”
对于真正的创新药，要给予涵养的时间，让创新团队有所获得。
创新药投入巨大，从基础研究到寻找靶点，再到成为新药，时间和金钱的消耗都是天文数字，业内广泛流传所谓“双十”原则，十年，10亿美元。
这个双十是很多年前的原则，算上通胀和已知的未知越来越困难，“双十”早已打不住了。
举个例子。
美国科学院院士、中科院生物与化学交叉研究中心的袁钧瑛教授，2019年8月23日，在Cell上发表研究成果，用一系列实验证据明确了致病突变基因TBK1、衰老调控基因TAK1以及调控细胞死亡的基因RIPK1在神经退行性疾病产生过程中的协同作用的调控机制。
图源：pixabay基础研究需要政府与基金会、企业给予大力扶持，很难说是不是能商业化。
接下来是找靶点，找到靶点的的时候，就有了一定的商业价值，袁钧瑛教授团队因此得到了2000万美元的收益。
接下来是化合物，有了化合物，收益将几十倍上升。
从寻找靶点，化合物，到动物实验、临床试验，每一个阶段都需要一个充分交易的细分市场，由专业的人士进行估值。
好在，2024年政府工作报告里，首次将要加快创新药等产业的发展列入其中。
3月14日，以发改委名义流传的文件，更让人欢喜鼓舞。
据华宸未来基金，文件中写到，未来会全链条支持创新药的发展，包括新药定价市场化，审批加速化，融资便利化等等。
里面还提出，希望在2027 年前争取有超过 10 个全球首创新药成功获批上市。
过去因为制度不完善，新药投资预期不明确，导致制药企业为了规避风险、为了生存，不得不以摹仿为主，结果就是，PD-1P 这些药进入白热化竞争，谁也无法得到风险补偿。
中国制药企业已经到了临界点上，有一定的资本积累，有技术积累，有了市场经验，现在，就差临门一脚了。
还记得3年前，比利时世界音乐大师尚·马龙和中国制作人何浏曾经合作过一首歌曲，叫黎明的编钟声。
里面的歌词，很适合当前的创新药行业。
You will hear the chime bells
编钟响起时
Music lifts the darkness
音乐终将会驱散黑暗
Shining, shining◡on the waves
阳光照耀在江面上
Don’t give◡up
永不言弃
你要相信，黑夜终会过去，钟声响起，春天已经来临！
