本文来自格隆汇专栏：阿基米德Biotech，作者：阿基米德君
2000年，在座各位还很青涩吧，全球第一个ADC药物上市，辉瑞推出的。
时隔20年，第一个国产ADC药物荣昌生物泰它西普上市。
2009年，全球首个双抗药物由德国药企商业化。
今天，国产双抗药物还没有申报上市。
我们的创新药是非常落后的。
打鸡血都来不及，怎么可能打压？
那些拿新时代大山说事的，是不是飘了，请喝了这碗药吧。
新赛道的竞速又开始了，在PD-1、CAR-T之后，国内创新药企再次围攻光明顶，这一次是PROTAC技术，这一次与国际前沿差距最小。
耶鲁大学CraigCrews教授是PROTAC的开山鼻祖，2001年提出概念，然后创办Arvinas，知行合一。
Arvinas是全球首个专注于PROTAC领域的公司，2018年9月上市，发行价16美元，昨晚创出新高，涨到103.85美元。
7月22日，辉瑞与Arvinas达成最高价值24亿美元的合作，以开发Arvinas的候选口服PROTAC雌激素受体(ER)蛋白降解剂新药ARV-471。
PROTAC是革命性的技术，让小分子药物重焕青春。
mRNA技术将使疫苗行业重新洗牌，PROTAC技术可能重塑小分子药物竞争格局。
创新药赛道在技术迭代中不断重排座次。
大多数小分子药物需要结合酶的活性位点来发挥作用，但人类细胞中80%以上蛋白缺乏这种位点，以致于不可成药。
PROTAC直击小分子药物最大痛点——可成药靶点过少，能够使靶点从不可成药变为可成药，并能化解耐药问题，可谓下一代重磅新型药物。
PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）分子结构看似哑铃，一端是E3泛素连接酶配体，另一端是靶蛋白配体，中间是连接两个配体的linker。
哑铃两端被拉近，E3泛素连接酶给靶蛋白贴上泛素标签，将其标记为缺陷或受损蛋白，然后，细胞的蛋白粉碎机开动，清除被标记的致病蛋白。
当前不可成药靶点中有80%靶点可被PROTAC分子靶向。
PROTAC相当于小分子版本的RANi干扰技术，与传统小分子药物阻断蛋白质功能不同的是，通过蛋白酶的自然降解作用将药效发挥得更完整。
全球至今仍无PROTAC药物上市。
Arvinas在研项目达13个，ARV-110是全球首款进入临床试验的PROTAC药物，用于治疗用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），ARV-471是乳腺癌领域唯一临床阶段PROTAC药物。中期分析结果表明，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，其ER降解能力最大达到90%，平均为62%，并且对野生型ER和ESR1突变体均具有降解作用。
PROTAC技术领域，海外公司还有Arvinas、C4 therapeutics、Kymera、Nurix以及Cullgen。全球大型药企辉瑞、罗氏、默沙东、礼来、AZ、诺华、GSK、拜尔、赛诺菲、吉利德通过合作的方式布局。
PROTAC 技术已可用于约 50 种蛋白质的靶向降解，其中大部分是经过临床验证的药物靶点。7月20日，英国一个科学家团队揭示具有开发机会的PROTAC靶点达到1336个
在这一条新技术赛道上，国内创新药企似乎离海外只有最短距离。
一拥而至，国内超过20家药企布局PROTAC，恒瑞医药、百济神州、万春Seed，海思科、开拓药业、海创药业、海和药物、领泰生物、和径医药、标新生物、诺诚健华、五元生物、美志医药、亚盛医药、科伦药业、凌科药业、石药集团、嘉兴优博、星亢原生物、上海睿因、苏州德亘生物、分迪科技、多域生物、因明生物、同源康，盛世泰科/美迪西、南京澳健生物、恩瑞生物、汇宇制药。
又看见科伦药业的名字，干啥啥都在，跟风第一名。
在这些背后，药明系依然是隐藏的神，进入临床的PROTAC分子，其中一半是和药明康德合作的，Arvinas是药明康德的合作伙伴。
药明康德2016年开始布局，打造一站式PROTAC分子介导靶蛋白降解平台，首批PROTAC候选药物分子仅用三四周，便交到合作伙伴手上。研发出PROTAC分子构建体系，包括靶蛋白的筛选、靶蛋白的制备和连接子的选择，同时兼顾靶蛋白-PROTAC分子-E3连接酶的三元复合体的形成。可提供各种个性化以及从毫克到公斤级的定制服务，正努力扩大生产规模，提升符合国际GMP标准的生产能力。药明康德辉源生物（HDB）也为PROTAC分子研发提供技术支持。2019年PROTAC平台收入已经达到4.74亿元，同比增长90%。
皓元医药设计开发出7类特色的PROTAC工具分子库，包括400多种PROTAC新药开发相关产品，开发了一系列高活性、高选择性的靶蛋白配体以及E3泛素连接酶配体，设计并建立了涵盖大量双官能团连接体的Linker 库，构建了丰富多样的配体-Linker 库。利用配体-Linker 库实现与其他配体的快速偶联，加快PROTAC相关产品的研发过程。
美迪西汇总了当前流行的热门POI配体，不同组织类型的E3Ligase配体，并且建立了含数百种连接分子的Linker库。在现有超过200人的PROTAC研发团队基础上，规模扩大50-100%。
开拓药业、海思科、凌科药业PROTA管线进入临床Ⅰ期阶段，处于研发前列。海创药业、美志医药、睿跃生物的PROTAC候选产品即将申报IND。
2019年7月，恒瑞医药和上海宏创医疗收购Princeps Therapeutics 31%股权， PrincepsTherapeutics是一家生物技术公司，开发E3连接酶抑制剂。石药中奇在研protac产品ZQY1814，靶向ER雌激素蛋白。
2020年11月30日，亚盛医药与密西根大学达成协议，获得基于PROTAC技术的MDM2蛋白降解剂的全球独家权益。
分迪药业总经理蔡鑫认为，相比抑制剂、抗体、细胞疗法，国内与海外在PROTAC领域的差距反而是最小的，从2013年Arvinas建立到现在也仅仅7年时间，国内企业极有希望能与国外企业竞争。
话虽如此，分迪药业管线均在临床前。
国内多家初创公司均声称已建立PROTAC新药研发平台，但都处于概念验证阶段。准备登陆科创板的海创药业是国内较早进行PROTAC 技术研发的企业，已合成多个目标蛋白配体、数百个Linker，核心产品HP518是一个降解AR的治疗前列腺癌的口服PROTAC药物，预计今年进入临床试验阶段，另外两款PROTAC药物需要等到2023年提交IND。药物研发依赖CXO，包括 PPD、药明康德、凯莱英及睿智医药。自研能力成色如何，可能是很多创新药企无法回答的问题。
在PROTAC布局上，重现创新药企围攻PD-1、CAR-T的盛况，有总比没有好，良性泡沫好过无所作为，个体的挣扎，换来系统的进化，在竞争洗牌之后，国内生物医药技术将更进一步。
